Retur til Indholdsfortegnelse

9.0 MARKØRER

Diagnostik, stadieinddeling og monitorering af behandlingseffekten hos patienter med PC er ændret dramatisk, efter at måling af prostataspecifikt antigen (PSA) i serum er introduceret. Derudover har PSA afgørende værdi som prognostisk faktor (262-268). PSA har næsten totalt erstattet brugen af sure fosfataser eller såkaldt prostataspecifikke isoenzymer af sure fosfataser (PAP). Disse har betydeligt lavere sensitivitet end PSA (269, 270), og til klinisk brug findes der intet rationale for at anvende PAP som supplement eller erstatning for PSA.

Hos patienter med knoglemetastaser er alkaliske fosfataser fortsat en vigtig markør.

9.1 PSA Prostataspecifikt antigen er et glykoprotein med en molekylvægt på ca. 34.000 daltons (271, 272). Det produceres af det epiteliale væv i prostata og secerneres via prostatakirtlernes udførselsgange. I sædvæsken påvises det i koncentrationer 10 6 gange større end i serum (273). Fysiologisk er PSA et proteolytisk enzym, som er nødvendig for at gøre sæden flydende (274).

Hos mænd uden prostatasygdom findes PSA kun i meget lave koncentrationer i serum (275). En række patologiske tilstande – prostatacancer, benign prostatahyperplasi, prostatitis (og cystitis), infarkt mv. – kan føre til øget produktion af PSA og/eller en øget »lækage« af PSA til blodbanen (276-282). PSA er således for alle praktiske formål organ- men ikke tumorspecifik.

Der findes talrige metoder til bestemmelse af PSA-koncentrationen i serum, og de fleste arbejder med et normalområde svarende til 0,1-4,0 ng/ml, fx Hybritechs Tandem-R og Tandem-E og Abbotts IMx (283-287). Der er for tiden bestræbelser for at opnå en international standard for de forskellige PSA-bestemmelser (288- 290). Indtil dette arbejde er tilendebragt, må man tilråde at anvende en »Hybritech-kompatibel« metode med et normalområde mellem 0,1 og 4,0 ng/ml.

Ultrasensitive metoder er under udvikling, hvilket vil muliggøre måling af PSA-koncentrationer < 0,1 ng/ml. Den kliniske konsekvens af dette er uklar.

PSA i serum findes dels frit, dels bundet til alfa-1-an-tichymotrypsin. Begge former måles sammen ved konventionelle laboratoriemetoder (291). Der findes nu kommercielt tilgængelige metoder, der kan separere de to former for PSA og dermed beregne ratioen frit/totalt PSA (292-299).

Serum-PSA udviser kun beskedne døgnvariationer, ± 7,6% af den gennemsnitlige døgnkoncentration (276, 300-302). Dog har Stamey et al angivet, at serum-PSA under hospitalsindlæggelse kan falde med 18-50% efter ét døgn (303). Ejakulation kan i normalområdet medføre betydelige, men usystematiske ændringer i PSA-niveauet. Behandling med 5-alfa-reduktasehæmmere nedsætter PSA-koncentrationen med ca. 50% (304-306).

En række diagnostiske og terapeutiske procedurer kan øge PSA-koncentrationen i serum: uretrocystoskopi og prostatamassage med op til faktor 2-4, prostatabiopsi og TURP for BPH med op til faktor 55, hvorimod TURP for PC kun giver beskedne PSA-forhøjelser (276, 303, 307, 308). Almindelig palpation af prostata forårsager sjældent klinisk betydende stigninger i PSA-koncentrationen (301, 303, 307, 309, 310). Da PSA’s halveringstid i serum er ca. 3 døgn, bør PSA-bestemmelse udskydes i 1-2 uger efter prostatamassage og uretrocystoskopi og i 3-4 uger efter prostatabiopsi og TURP for BPH. Efter at den umiddelbare effekt af TURP er klinget af, viser det sig, at PSA-værdierne hos patienter, der er behandlet med TURP eller åben adenomenukleation, er meget lave. Således fandt Marks et al (311) en præoperativ PSA-værdi på gennemsnitligt 4,6 ng/ml og en postoperativ værdi på 0,85 ng/ml hos 82 patienter. Denne meget lave PSA-værdi fandtes i op til fem år efter prostatakirurgien. Hos seks af de 82 patienter udvikledes der senere PC uden forudgående PSA-stigning. Forfatterne anbefaler derfor en speciel nedre grænseværdi efter TURP eller åben prostatektomi. Om forholdene efter laserbehandling og elektroevaporation foreligger der endnu ingen oplysninger.

9.1.1 PSA i diagnostik

PSA anvendes i stigende grad til tidlig diagnostik og egentlig screening, ofte kombineret med rektal palpa-tion.

Da PSA er organ-, men ikke cancerspecifik, vil en række benigne tilstande i prostata, først og fremmest BPH, bidrage til forhøjede serum-PSA-koncentrationer. Således påvises PSA-koncentrationer mellem 4,1 og 10,0 ng/ml hos 18-46% og >10,0 hos 2-33% af mænd med BPH (312-317).

Hos patienter med lokaliseret PC findes serum-PSA < 4,0 ng/ml hos 38-45%, serum-PSA mellem 4,1 og 10,0 ng/ml hos 26-44% og serum-PSA >10 ng/ml hos 11-36% (278, 314-316).

Overlapningen af PSA-værdierne mellem patienter med lokaliseret PC og BPH reducerer PSA’s diagnosti-ske værdi. Specificiteten angives at være mellem 33% og 47% og sensitiviteten mellem 89% og 98% (318-322).

Som det fremgår, repræsenterer PSA-intervallet under 10 ng/ml en diagnostisk gråzone, hvor man har forsøgt at optimere sensitivitet og specificitet af PSA på forskellig vis:

1. Aldersrelaterede PSA-normalområder med lavere tærskelværdi (2,5 ng/ml) for yngre og stigende tærskel-værdi (6,5 ng/ml) for ældre mænd (327-334). Hos yngre opnås således bedre sensitivitet, hos ældre øget specificitet. Da PSA kun korrelerer svagt med alder, og ulempen er tab af sensitivitet hos ældre, er værdien af aldersspecifikke normalområder omdiskuteret.
2. PSA-density, hvor PSA-koncentrationen relateres til prostatas volumen målt med TRUS, således at værdier > 0.15 er indikative for PC (335-341). Konceptet kræver TRUS, og volumenbestemmelsen er ikke uden problemer. Værdien af PSA-density har ikke kunnet reproduceres af alle. Muligvis giver anvendelsen af kun transitionszonens volumen en bedre diskrimination mellen PC og BBH (342).
3. PSA-velocity, hvor PSA måles som funktion af tiden, således at PSA-stigninger >0,75 ng/ml/år tyder på PC (343-347).
4. Måling af ratio mellem frit PSA/totalt PSA. Hos patienter med PC er ratioen lavere, da PSA hos disse er bundet til alfa-1-antichymotrypsin i større grad end ved BPH og hos normale (348-350). Med anvendelse af varierende tærskelværdier for ratioen (0,15-0,21) er der opnået øgning af diagnostisk specificitet med ca. 20% uden (eller med minimalt) tab af sensitivitet (268, 351). Værdien af ratioen frit/totalt PSA synes mest oplagt ved diagnostik hos patienter med PSA < 10ng/ml, og måling af ratioen må forventes indført som rutine – i hvert fald i centre, der er engageret i diagnostik og behandling af lokaliseret PC. En lav ratio vil fx styrke indikationen for fornyet biopsi efter initialt benigne biopsisvar.

9.1.2 PSA i stadieinddeling

Serum-PSA korrelerer med tumorbyrden og dermed stadiet hos patienter med histologisk verificeret PC. Hos den enkelte PC-patient er PSA dog uden væsentlig prædiktiv værdi, hvad angår tumorstadium og tumors cellulære gradering, især i området mellem 4,0 og 10,0 ng/ml (317, 352). En serum-PSA <4,0 ng/ml vil dog betyde intrakapsulær cancer hos 70-80%, mens PSA >10 ng/ml vil indicere ekstrakapsulær tumorvækst hos mere end 50%, og PSA >50 ng/ml vil betyde lymfeknudemetastaser hos næsten 100% og fjernmetastaser hos omkring 80% af patienterne (317, 318, 352).

Ved PSA-værdier <10 ng/ml på diagnosetidspunktet er scintigrafisk påviselige metastaser sjældne (<1,5%). Hvis patienten i øvrigt ikke frembyder kliniske tegn på knoglemetastaser, og kurativ terapi ikke overvejes, kan scintigrafi i sådanne situationer undlades (353-356).

9.1.3 PSA-monitorering af behandling

Efter radikal prostatektomi skal serum-PSA blive umålelig, dvs < 0,1-0,2 ng/ml. Målelige PSA-værdier efter radikal kirurgi (> 3 måneder efter operation) prædikterer cancerprogression i 23-100% af tilfældene (190, 358-362). Bliver PSA aldrig umåleligt eller hurtigt stigende, må fjernmetastaser mistænkes – modsat en forsinket og langsom stigning, som tyder på lokalt recidiv (363).

Efter intenderet kurativ strålebehandling bliver PSA ikke umålelig, da prostatavæv persisterer og bevarer evnen til PSA-produktion. 80% af de behandlede falder til < 4 ng/ml. Det optimale nadir (laveste værdi) er omdiskuteret; men nylige publikationer rapporterer 90% af behandlede patienter uden PSA-stigning efter fem år, hvis nadir er < 0,5 ng/ml (364, 365). Er nadir højere, reflekteres det i stigende risiko for PSA-stigning. Tiden til nadir kan være mere end ét år. En stigende PSA-værdi prædikterer praktisk talt i alle tilfælde cancerprogression (366-373).

Hormonmanipulation vil hos ca. 90% af patienter med avanceret PC medføre et signifikant fald i PSA-koncen trationen afhængigt af tumors androgenfølsomhed (374, 375). 50-60% af M1-patienterne vil opnå PSA <4ng/ml; men nadir nås hos nogle først efter 6-8 måneder. Et fald i PSA efter tre måneders behandling anvendes som et vigtigt objektivt kriterium for behandlingseffekten og repræsenterer den stærkeste prognostiske faktor for patientens overlevelse. For M1-patienterne er et PSA-fald til <4,0 ng/ml foreneligt med en gennemsnitlig overlevelse på 42 måneder, hvorimod et mindre fald betyder en kortere overlevelse (376-380). En stigende PSA-koncentration er udtryk for svigtende tumorkontrol og forudgår klinisk progression med typisk seks måneder. (374, 381). Hos få patienter stiger PSA ikke ved progression, dels fordi hormonmanipulation formentlig kan supprimere tumorcellernes PSA-produktion uden samtidig effekt på tumorvæksten, dels fordi meget lavt differentierede og anaplastiske tumorer kun i meget ringe grad producerer PSA (382).

Hos patienter i 2. linie-hormonmanipulation kan fald og stigning i PSA også anvendes som respons-respek-tivt progressionskriterium, selvom PSA-ekspressionen reflekterer ændringer i tumorbyrde betydeligt mindre pålideligt hos disse patienter med ofte mere dedifferentieret cancer (269).

9.2 Rekommandationer

Udvalget peger på flg. konsekvenser af serum-PSA i klinisk rutine:

PSA-måling bør foretages hos mænd med symptomer og fund, der gør PC til en diagnostisk mulighed. Ved PSA < 10 ng/ml har måling af frit/totalt PSA supplerende værdi.

PSA-måling bør ikke foretages hos asymptomatiske mænd.

I diagnostik:

- PSA < 4ng/ml, rektal palpation normal: Ikke indikation for biopsi

Ved stadieinddeling:

- PSA < 10 ng/ml, ingen metastasesymptomer og kurativ behandling ikke aktuel : Ikke indikation for knoglescintigrafi

- Favorable kombinationer af PSA, T-kategori og histologisk gradering: Lymfadenektomi kan undlades før kurativ terapi.

Under behandling:

• PSA umålelig efter radikal prostatektomi hos symptomfri patient: Ingen andre undersøgelser for progression er indiceret.
• Lav og stabil PSA efter kurativ strålebehandling hos symptomfri patient: Ingen andre undersøgelser for progression er indiceret.
• Efter begyndt hormonmanipulation: PSA er eneste nødvendige undersøgelse for objektivt respons. –
• Ingen PSA-stigning under hormonmanipulation hos symptomfri patient: Ingen andre undersøgelser for progression er indiceret.

9.3 Alkaliske fosfataser

Alkaliske fosfataser (ALP) måles med almindelige rutinemetoder, både som total ALP og som knoglespecifik ALP. Ossøse PC-metastaser er sædvanligvis karakteriseret ved osteoblastisk aktivitet med øget serumkoncentration af ALP i 50-90% af tilfældene (383-385). Øget ALP-koncentration ses også at forudgå fremkomsten af knoglemetastaser (384).

Dansk Urologisk Selskab