Urinblæretumorer
Betænkning. Dansk Blærecancerudvalg af 1993.
Ad hoc-redaktion: Torben Krarup, Karsten Nielsen & Hans Wolf.
Publiseret som Klaringsrapport (Ugeskr Læger 1997; 159: supplement nr. 1.)
Gengives med tilladelse fra ad-hoc redaktionen og Ugeskrift for Læger.
INDHOLDSFORTEGNELSE:
I 1982 publicerede Dansk Urologisk Selskabs "Blærecancerudvalg af 1978" den
såkaldte "Blærecancerbetænkning af 1982" (Ugeskr Læger 1982; 144: 1063-74).
Urologer og urologisk interesserede kirurger i Danmark har i de forløbne 14 år været
bekendt med betænkningens indhold og i det væsentlige fulgt dens retningslinier vedr.
diagnostik, behandling og kontrol af patienter med blæretumorer. Betænkningen har
således dannet hovedreference for håndteringen af denne patientgruppe i Danmark.
Det tidligere blærecancerudvalg ændredes i 1992 til "Dansk Uro-onkologisk
Udvalg", som med Dansk Urologisk Selskabs generalforsamlings accept sammen med Dansk
Selskab for Cytologi og Patologisk Anatomi og Dansk Selskab for Ontologi i foråret 1993
nedsatte "Blærecancerudvalget af 1993". Kommissoriet var at revidere og
opdatere blærecancerbetænkningen af 1982.
Således fik "Blærecancerudvalget af 1993" følgende sammensætning:
Fra Dansk Urologisk Selskab:
afdelingslæge Jesper Eldrup,
overlæge, dr.med. Torben Krarup (formand),
overlæge, dr.med. Hans Henrik Meyhoff,
overlæge, dr.med. Søren Mommsen,
overlæge, dr.med. Kenneth Steven,
overlæge, dr.med. Bent L. Sørensen
og professor, overlæge, dr.med. Hans Wolf.
Fra Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi:
overlæge dr.med. Thomas Horn,
overlæge, dr.med. Karsten Nielsen
og overlæge Henrik Starklint.
Fra Dansk Selskab for Onkologi:
Overlæge, dr.med. Svend Aage Engelholm,
afdelingslæge, dr.med. Claus Kamby
og professor, overlæge, dr.med. Hans von der Maase.
Som ad hoc tilkaldt konsulent vedr. billeddiagnostik har udvalget benyttet overlæge, dr.med. Karen Damgaard-Petersen.
Udvalget har afholdt i alt ni møder i perioden 17.8.1993-18.6.1996. Udvalget delte sig primært i undergrupper med hver sit emnekompleks. Disse undergrupper har produceret skriftlige bidrag, som er diskuteret i hele udvalget. I august 1994 nedsattes en redaktionskomite‚ bestående af Torben Krarup, Karsten Nielsen og Hans Wolf med henblik på at sammenskrive delarbejderne til den egentlige "Blærecancerbetænkning af 1996".
Antal nyregistrerede blæretumorer har i Danmark været jævnt stigende, siden cancerregistreringen begyndte i 1942 og frem til 1988, hvor der blev registreret 1.638 nye tilfælde. Der er sket en fordobling af antallet hvert tiende år. Efter 1988 er både antal nye tilfælde og incidens stagnerende eller faldende. Forholdet mellem mænd og kvinder, der får blæretumor, er 3:1.
Hos mænd er blæretumorsygdommen den tredje hyppigste tumorsygdom i incidens (hudtumor undtaget), kun overgået af lungecancer og prostatacancer. Tillige er blæretumor den mest prævalente tumorsygdom med 10.347 personer i 1990, heraf 25,3% kvinder.
Sygdommen er hos begge køn hyppigst i alderen 60-79 år med aldersgennemsnit 66-67 år. Danmark har sammen med Sydafrika og England verdens højeste hyppighed af blæretumorer, og i de andre skandinaviske lande er hyppigheden betydelig lavere end i Danmark.
I Københavnsområdet forekommer uroteliale tumorer to gange hyppigere end i landområder, således at der ikke alene globalt, men også inden for det enkelte land er betydelig variation i hyppighed.
På grundlag af sygdommens udvikling i incidens og mortalitet synes prognosen for patienter med blæretumorer at være forbedret herhjemme. Noget tilsvarende fremgår af amerikanske blærecancerstatistikker.
På diagnosetidspunktet er ca. 50% af blæretumorerne ikke-invasive (Ta-tumorer, benigne blæretumorer) og 50% invasive (T1-4b-tumorer, maligne tumorer). Af disse er ca. halvdelen bindevævsinvasive (T1-tumorer) og halvdelen muskelinvasive (T2-4b-tumorer).
Histologisk er blæretumorer i Danmark i langt overvejende grad transitiocellulære tumorer (>95%). De resterende få procent er planocellulære karcinomer, adenokarcinomer eller mesenkymale tumorer.
Cigaretrygning, erhvervsmæssig eksposition for aromatiske aminer og andre kemikalier samt Schizostoma haematobium (bilharziose) er globalt kendte årsager til blæretumorer. I Danmark formodes det, at ca. 50% af blæretumorerne kan tilskrives tobaksrygning, og at 10% er erhvervsmæssigt betinget.
Ligeledes anses det antineoplastiske stof cyclophosphamid samt medicinsk anvendelse af fenacetin at udgøre en risiko.
Da det er kendt, at udviklingen af blæretumorer foregår over lang tid - måske 20-30 år - er en erhvervsanamnese og tobaksanamnese vigtig.
Patogenesen formodes at være en direkte påvirkning af urotelcellernes DNA efter metabolisk aktivering af karcinogenet. Den metaboliske aktivering, som foregår i leveren, er genetisk reguleret og bestemmende for individets risiko for at få blærecancer efter eksposition. Da latenstiden er lang, kan sammenhængen mellem eksposition og opståelse af blærecancer være vanskelig at erkende.
I Danmark forudgås planocellulært karcinom ofte af en mangeårig tilstand med keratiniserende planocellulær metaplasi, som i meget lang tid er uden dysplasi.
BLÆRECANCERSYGDOMMENS NATURHISTORIE
En blæretumor fremtræder ved diagnosen enten som en godartet, ikke-invasiv tumor (ca. 50%) eller som en ondartet, invasivt voksende tumor (ca. 50%). Den godartede, ikke-invasive blæretumor, som sædvanligvis er en transitionalcelletumor, er oftest højt differentieret (grad I-II), og det er karakteristisk, at få (ca. 10%) af disse tumorer i forløbet bliver invasivt voksende, når de recidiverer. De invasivt voksende transitionalcelletumorer, der oftest er lavt differentierede (grad III-IV), samt adenokarcinomer og plano- cellulære karcinomer har til gengæld stor progressions- og spredningstendens.
Efter primær fjernelse af en blæretumor er der risiko for recidiv. Det kan være et lokalt recidiv eller en ny tumor et helt andet sted i blæren, i urethra, i de øvre urinvejes urotel eller i prostata.
Ikke-invasive tumorer recidiverer i ca. 50% af tilfældene, invasive tumorer endnu hyppigere (ca. 70%). Medens de primært ikke-invasive, højt differentierede tumorer oftest bevarer deres differentieringsgrad og sjældent invaderer det underliggende væv, har de primært lavt differentierede blæretumorer vedvarende et stort invasionspotentiale med risiko for lokal progression og metastasering.
Recidivtendensen hænger sammen med, at blæretumorsygdommen ofte er en panurotelial sygdom, hvor fokale dysplastiske områder kan danne eksofytiske tumorer. Dette har været vanskeligt at dokumentere ved de højt differentierede tumorer, hvorimod den panuroteliale lidelse ved de lavt differentierede og invasivt voksende tumorer kan dokumenteres ved, at man tager forudlokaliserede slimhindebiopsier andre steder i blæren ("selected site biopsies"). I sådanne biopsier ses i mere end 50% af tilfældene dysplastiske urotelforandringer eller regulært carcinoma in situ (flad uroteldysplasi grad III). Sådanne dysplastiske forandringer kan ikke altid afsløres ved biopsi, men kan så sandsynliggøres ved positiv urincytologisk undersøgelse efter tumorresektion. Carcinoma in situ kan også findes uden samtidig eller tidligere eksofytisk tumor, såkaldt primært carcinoma in situ (carcinoma in situ per se). Tilstedeværelsen af både ledsagende og primært carcinoma in situ er prædikativ for recidiv og progression. På den anden side kan carcinoma in situ bestå i flere år før udvikling af invasiv cancer.
De senere års fremskridt inden for molekylærbiologien har bidraget til et klarere billede af de uroteliale tumorers udvikling. Det er tænkeligt, at fastlæggelse af deletions- og mutationsmønsteret i den enkelte tumor i fremtiden kan have betydning for både behandling og prognose af den enkelte patient.
Det invasivt voksende blærekarcinom har et stort metastaseringspotentiale, således at tumor på diagnosetidspunktet ofte ikke er lokaliseret til blæren alene, men har lymfeknudemetastaser eller fjernmetastaser. Jo dybere tumor infiltrerer blærevæggen, des større er risikoen for, at der er metastaser. Således er dyb muskelinvasion ledsaget af metastaser i 40-50% af tilfældene. Dette har store prognostiske implikationer, da metastasering for øjeblikket er uforenelig med overlevelse på længere sigt. Den kliniske diagnostik og behandling har som hovedformål at finde og behandle tumor, medens den endnu er lokaliseret, hvad enten behandlingen er kirurgi eller stråler.
Blærecancersygdommens prognose afhænger af dens dybdevækst i blæren (T-kategori), tilstedeværelse af metastaser (N- og M-kategori), differentieringsgrad, sygdommens udbredelse i urotelet og omfanget af molekylære/genetiske ‘ændringer. Disse faktorer er i stor udstrækning indbyrdes afhængige, således at kun T-kategori og N, M-kategori som oftest er uafhængige variabler i multivariansanalyser.
T-KATEGORI
Patienter med transuretralt behandlede ikke-invasive blæretumorer (Ta) har stort set samme overlevelsesrate som normalbefolkningen. Overlevelsen for patienter behandlet for invasive tumorer er nøje relateret til tumors dybdevækst i blæren. Allerede ved overfladisk invasion (T1) falder femårsoverlevelsen til 80% pga. recidiv og progression. Inden for denne kategori er overlevelsesraten afhængig af, hvorvidt tumor, første gang den ses, er invasivt voksende i den papillomatøse tumors grundstok eller i den egentlige lamina propria. Femårsoverlevelsen for Tis er ca. 50%. Prognosen for muskelinvasiv blærecancer er endnu alvorligere, idet femårsoverlevelsen efter behandling af T2-tumorer er 25-75%, T3-tumorer 15-60% og T4-tumorer 0-20%.
N- OG M-KATEGORI
Den alvorlige prognose for muskelinvaderende tumorer er betinget af den nære
sammenhæng mellem T-kategori og tilstedeværelsen af lymfeknudemetastaser (N-kategori) og
fjernmetastaser (M-kategori), idet dissemineret sygdom som hovedregel er uforenelig med
overlevelse på længere sigt.
Femårsoverlevelsen ved N+-sygdom er 0-20%, medens den mediane overlevelse ubehandlet ved
M+ er 3-5 måneder.
TUMORGRAD
Der er tydelig sammenhæng mellem differentieringsgraden af transitionalcelletumorer og
patientoverlevelse. I mange opgørelser er tumorgrad imidlertid ikke en selvstændig
prognostisk variabel, hvilket er betinget af, at primære grad I-tumorer praktisk taget
aldrig og primære grad II-tumorer sjældent er invasivt voksende, hvorimod grad III- og
IV-tumorer som hovedregel er invasive.
Ca. 20% af grad II ikke-invasive tumorer (Ta), som recidiverer, vil progrediere (ca. 10%
af alle Ta, grad II-tumorer). Denne gruppe har således et uforudsigeligt forløb, både
hvad angår recidiv og progression, selv om multiplicitet, størrelse og udseende har
prognostisk betydning. Der er gjort mange anstrengelser for at forudsige forløbet af
denne type transitionalcelletumorer (cytologisk opdeling i grad IIa og IIb,
flowcytometrisk DNA-analyse, deletion af ABO-blodtypeantigener, stereologisk måling af
kernevolumina osv.). Sådanne undersøgelser har som regel en prognostisk betydning, men
har hidtil ikke vundet indpas i klinisk praksis i Danmark. De få primære Ta grad III- og
IV-tumorer recidiverer ofte (mere end 70% af tilfældene), ligesom de ved recidiv
progredierer til invasiv cancer.
Prognosen for denne tumortype adskiller sig ikke fra primære T1-tumorer.
SEKUNDÆRT CARCINOMA IN SITU
Forekomsten af ledsagende carcinoma in situ ved T1-tumorer er en vigtig prognostisk faktor både for recidiv, progression og overlevelse. De fleste tumorer med ledsagende carcinoma in situ vil recidivere. Ca. halvdelen af patienterne vil inden for fem år få en muskelinvasiv eller metastaserende blærecancer, og langt de fleste vil progrediere, hvis patienterne følges i mere end ti år. Ved strålebehandling af blærecancer er tilstedeværelsen af ledsagende carcinoma in situ ligeledes en betydningsfuld prognostisk faktor både for recidiv og overlevelse.
MOLEKYLÆRBIOLOGISKE ÆNDRINGER
Der er næppe tvivl om, at påvisning af molekylærbiologiske og kromosomale ændringer i tumor i fremtiden vil kunne anvendes til prognosticering af blærecancersygdommen. Der er således allerede nu undersøgelser, der viser, at påvisning af mutationer i P53-genet (et tumorsuppressorgen) - fx ved immunhistologisk undersøgelse af såkaldt P53-protein intranukleært - ikke alene reflekterer tumorkategori ved diagnose, men i multivariansanalyser også er en uafhængig prognostisk variabel, uafhængig af grad, T-kategori og N, M-kategori.
BLÆRETUMORSYGDOMMENS SYMPTOMATOLOGI
Hovedsymptomet ved blæretumorer er hæmaturi, idet omkring 80% af patienterne
debuterer med makroskopisk, evt. monosymptomatisk, hæmaturi. Makroskopisk hæmaturi er i
sig selv et væsentligt og hyppigt symptom i almindelig klinisk praksis, og 10-20% af
patienter med makroskopisk hæmaturi viser sig at have en tumor i urinvejene. Flertallet
af disse vil være blæretumorer.
Omkring 20% af blæretumorpatienter har irritative blæresymptomer, hvoraf 50% er
inficerede. Det kan dreje sig om prostatismesymptomer, pollakisuri, dysuri,
supra-/retropubiske smerter eller ubehag mv. Disse symptomer vil ofte simulere banale
cystitissymptomer hos kvinder og prostatisme hos mænd og er årsag til en betydelig
forsinkelse af korrekt diagnostik og behandling hos mange blæretumorpatienter.
Kun sjældent debuterer blæretumorsygdommen med symptomer, der kan tilskrives lokalt
avanceret eller metastaseret sygdom: Ensidige flankesmerter, underekstremitetslymfødem,
lungesymptomer, leversymptomer, knoglesmerter.
MAKROSKOPISK HÆMATURI
Alle patienter med makroskopisk hæmaturi skal derfor undersøges m.h.p. påvisning eller udelukkelse af en tumor i urinvejene. "Fuld urologisk udredning" i denne sammenhæng kræver som et minimum i.v. urografi og cystoskopi - ved negative undersøgelser tillige urincytologisk undersøgelse. Nogle centre anvender urincytologisk undersøgelse i alle tilfælde. Udvalget er af den opfattelse, at ultralydskanning af nyrerne ikke kan erstatte urografi, især da mindre urotelcelletumorer i øvre urinveje derved vil unddrage sig diagnostik.
MIKROSKOPISK HÆMATURI
Mikroskopisk hæmaturi (stixhæmaturi) udgør et konstant eller stigende problem i almen og urologisk praksis. På den ene side kendes nedre grænse for normaludskillelse af erytrocytter i urin ikke med sikkerhed, om end det angives, at 95% af en normalbefolkning udskiller otte erytrocytter per synsfelt v. 400 x forstørrelse. På den anden side har de fleste klinisk-kemiske afdelinger af ressourcemæssige grunde ladet urinmikroskopi erstatte af stixmetoden til påvisning af erytrocyturi. Følsomheden ved stixmetoden angives at svare til positiv reaktion ved 5-10 erytrocytter per synsfelt. Det er imidlertid en kendsgerning, at stixmetoden er behæftet med mange falsk positive resultater, fx hvis tidsfrist og aflæsningsteknik ikke overholdes. Nylige undersøgelser tyder på, at stixundersøgelse og urinmikroskopi er ligeværdige, såfremt stixaflæsning foretages korrekt af en øvet aflæser. Falsk negativ stixundersøgelse forekommer også, fx hos patienter der indtager C-vitamin. Ideelt burde alle positive stixundersøgelser verificeres ved regelret urinmikroskopi, men dette er næppe realistisk. Udvalget anbefaler derfor følgende retningslinier for udredning:
Stixhæmaturi samtidig med irritative blæresymptomer i fravær af urinvejsinfektion
(negativ for nitrit og leukocytter):
Udredning som ved makroskopisk hæmaturi.
Tilfældigt opdaget, asymptomatisk stixhæmaturi:
Patienter >50 år samt risikogrupper (tobak, erhvervseksposition) udredes som ved
makroskopisk hæmaturi. Patienter <50 år bør ved gentagen stixhæmaturi (2-3 positive
undersøgelser med ugers interval) have gjort urincytologisk undersøgelse og urografi,
evt. flexcystoskopi.
UNDERSØGELSER TIL KLASSIFIKATION I TNM-SYSTEMET
Enhver nydiagnosticeret blæretumorpatient bør undersøges på en måde, som tillader den mest nøjagtige klassifikation i TNM-systemets kategorier. I mange tilfælde drejer det sig om få og simple undersøgelser (Ta-tumor), men med tiltagende invasionspotentiale stiger også graden af den kompleksitet, hvormed patienterne bør undersøges.
Formålet med at beskrive den enkelte patients sygdom i T-, N- og M-kategorier er dels, at disse udgør vigtige prognostiske faktorer, dels at der derved skabes et standardiseret grundlag for valg af behandling.
UICC’s KLASSIFIKATIONSREGLER, 4. UDGAVE, 2. REVISION 1992
Det er udvalgets opfattelse, at UICC's klassifikationsregler, 4. udgave, 2. revision 1992, skal følges. Disse er nedenfor gengivet bortset fra histologisk gradering, R-klassifikation og gruppering i stadier.
Rules for Classification
The following are the procedures for assessment of the T, N and M categories:
T categories Physical examination, imaging, endoscopy and biopsy
N categories Physical examination and imaging
M categories Physical examination and imaging
Regional Lymph Nodes
The regional lymph nodes are the nodes of the true pelvis which essentially are the pelvic
nodes below the bifurcation of the common iliac arteries. Laterality does not affect the N
classification.
TNM Clinical Classification
T - Primary Tumour
The suffix (m) should be added to the appropriate T category to indicate multiple tumours.
The suffix (is) may be added to any T to indicate presence of associated carcinoma in
situ.
TX Primary tumour cannot be assessed
T0 No evidence of primary tumour
Ta Non-invasive papillary tumour
Tis Carcinoma in situ: "flat tumour"
T1 Tumour invades subepithelial connective tissue
T2 Tumour invades superficial muscle (inner half)
T3 Tumour invades deep muscle or perivesical fat
T3a Tumour invades deep muscle (outer half)
T3b Tumour invades perivesical fat
(i) Microscopically
(ii) Macroscopically
(extravesical mass)
T4 Tumour invades any of the following: Prostate, uterus, vagina, pelvic
wall, abdominal wall
T4a Tumour invades prostate, uterus, vagina
T4b Tumour invades pelvic wall, abdominal wall
pTNM Pathological Classification
The pT, pN and pM categories correspond to the T, N and M categories.
N - Regional Lymph Nodes
NX Regional lymph nodes cannot be assessed
N0 No regional lymph node metastasis
N1 Metastasis in a single lymph node 2 cm or less in greatest dimension
N2 Metastasis in a single lymph node more than 2 cm but not more than 5
cm in greatest dimension,
or multiple lymph nodes, none more than 5
cm in greatest dimension.
N3 Metastasis in a lymph node more than 5 cm in greatest dimension
Distant Metastasis
The definitions of the M categories for all urological tumours except prostate are:
M - Distant Metastasis
MX Presence of distant metastasis cannot be assessed
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis
Tabel 1. Summary.
| Urinary bladder | |
| Ta | Papillary non-invasive |
| Tis | In situ: "flat tumour" |
| T1 | Subepithelial connective tissue |
| T2 | Superficial muscle (inner half) |
| T3 | Deep muscle or perivesical fat |
T3a |
Deep muscle (outer half) |
T3b |
Perivesical fat |
| T4 | Prostate, uterus, vagina, pelvic wall, abdominal wall |
T4a |
Prostate, uterus, vagina |
T4b |
Pelvic wall, abdominal wall |
| N1 | Single <2 cm |
| N2 | Single >2 to 5 cm, multiple <5 cm |
| N3 | >5 cm |
ÆNDREDE KLASSIFIKATIONSREGLER I FORHOLD TIL UICC 1978
I Blærecancerbetænkning af 1982 er der redegjort for UICC's TNM-klassifikation fra 1978, og denne har dannet grundlag for undersøgelse og kategorisering af blærecancerpatienter siden da, uanset at UICC publicerede 4. udgave i 1987.
Nedenfor redegøres derfor for de vigtigste ændringer imellem klassifikationsreglerne fra 1978 og den ovenfor gengivne fra 1992.
Generelt: Systemet er forenklet.
Vedr. T-kategori: Palpationskriteriet er bortfaldet, og invasionskriteriet er nu eneafgørende for placering i T-kategori. Imidlertid er udvalget af den opfattelse, at omhyggelig bimanuel palpation er lige så vigtig ved den kliniske vurdering, som den altid har været.
Vedr. N-kategori: Reglerne anfører nu udelukkende lymfeknuder regionalt (of the true pelvis) og ikke som tidligere også jukstaregionalt. Lateralitetskriteriet er bortfaldet, og N-kategorien afgøres udelukkende af regionale lymfeknuders størrelse og antal.
Vedr. M-kategori: Ingen ændringer bortset fra forslag til hvorledes M1 kan specificeres.
Reglernes histopatologiske gradering er ikke aftrykt, fordi disse refererer til WHO's
graderingssystem, og udvalget anbefaler, at Bergkvists graderingssystem fra 1965 fortsat
skal følges. Endelig går udvalget ikke ind for "stage grouping", hvorfor disse
regler ikke er aftrykt.
Korrekt placering af den enkelte patients sygdom i TNM-kategorier kræver en kombination
af kliniske, endoskopiske og billeddiagnostiske undersøgelser. Disse skal samtidig
redegøre for tumors histologiske type og differentieringsgrad.
I det følgende redegøres for udvalgets rekommandationer vedr. diagnostiske procedurer.
For helhedens skyld inkluderes under beskrivelsen af T-klassifikationen tillige udvalgets
synspunkter vedr. anvendelse af frysemikroskopi, undersøgelse af cystektomipræparater
samt anvendelse af cytodiagnostik på urin og skyllevand.
T-KLASSIFIKATION
Ifølge UICC's regler er de nødvendige procedurer klinisk undersøgelse, billeddiagnostik, endoskopi og biopsi.
Udvalget anbefaler, at alle patienter mhp. T-klassifikation får foretaget i.v.
urografi, cystoskopi og bimanuel eksploration i universel eller evt. epidural/spinal
anæstesi med biopsi og/eller transuretral tumorresektion (TURB, TURV). I mange tilfælde
vil dette indgreb tillige være den definitive behandling af blæretumorpatienten
(Ta-tumorer, visse T1-tumorer), og det histologiske materiale er nødvendigt til
fastlæggelse af T-kategorien. Mange urologer foretager desuden cytologisk undersøgelse
af urin og/eller blæreskyllevand i forbindelse med den primære undersøgelse.
I nogle tilfælde yder billeddiagnostik værdifulde bidrag til T-klassifikationen.
Uretrocystoskopi
Eksofytiske tumorer kan iagttages og beskrives. Carcinoma in situ (primært eller
ledsagende) kan ikke altid iagttages. Synlige tumorer beskrives med hensyn til deres
størrelse, antal, lokalisation og udbredelse. Desuden beskrives, om de er papillifere
eller solide, stilkede eller bredbasede, ulcererende eller nekrotiske. Der bør udvises
særlig omhyggelighed med hensyn til beskrivelse af forvæggen, som ofte er vanskeligt
tilgængelig for endoskopi og bioptisk procedure.
Udseendet af ikketumorbærende blæreslimhinde beskrives. Pars prostatica urethrae samt
hele resten af urethra bør ligeledes beskrives. Det anbefales at indføre cystoskopet
under visuel kontrol for ikke ved blind indføring at "fræse" evt.
uretraltumorer bort.
Bimanuel palpation
Selv om Palpationskriteriet er bortfaldet som led i T-klassifikationen, er omhyggelig
bimanuel eksploration fortsat en vigtig og uundværlig undersøgelse til afgørelse af
teknisk operabilitet.
Anæstesi er nødvendig ved den primære vurdering af patienter med invasive tumorer, dels
for at sikre udtagning af tilstrækkeligt materiale til histologisk vurdering, dels for at
sikre tilstrækkelig relaksation til bimanuel palpation. Universel anæstesi med
muskelrelaksation er at foretrække frem for epidural og spinal anæstesi, fordi disse to
anæstesiformer ikke omfatter muskelrelaksation og derved ikke beskytter mod
"obturatoriusspjæt" og ej heller giver ideelle forudsætninger for den
bimanuelle palpation. Palpationen bør foregå på tom blære før og efter
tumorresektion. Hvis tumor kan palperes, beskrives det, om den er hård eller blød,
fikseret eller mobil, sammenhængende med eller fri af prostata, vagina, uterus.
Det bør noteres, om eksplorationsbetingelserne er gode eller dårlige. Dårlige
betingelser er sædvanligvis adipøse patienter, dårlig anæstesi, tumorlokalisation i
forvæggen (retropubisk).
Biopsi/tumorresektionsprocedure/histologisk undersøgelse
Afgørende for en blæretumors biologiske adfærd og hermed også valg af terapi er:
1. Den histologiske grad og differentiering.
2. Tilstedeværelse og udstrækning af invasiv vækst.
3. Tilstedeværelsen af dysplasi eller carcinoma in situ.
For at sikre, at disse krav til histopatologisk diagnostik imødekommes, er en standardiseret procedure nødvendig.
Udvalget anbefaler følgende procedure
- fra forvæg
- fra bagvæg
- lateralt for venstre ureterostium
- lateralt for højre ureterostium
- fra trigonum
- fra pars prostatica urethrae (colliculus-nært)
I forbindelse med den beskrevne procedure har udvalget følgende bemærkninger i
sammenligning med tilsvarende procedure i 1982-betænkningen:
Der tages ikke "kold biopsi" fra hovedtumor, den anbefales nu umiddelbart
reseceret. Resektionen er ofte ikke alene diagnostisk, men terapeutisk. Dette er først
dokumenteret, når mikroskopisk undersøgelse foreligger, men urologen har ofte en klar
fornemmelse af, hvilket T-stadium det drejer sig om. Resektionsfladebiopsien anbefales nu
taget med resektionsslynge og ikke med kold biopsitang. Herved øges repræsentativiteten
af materialet, idet det tilstræbes, at hele fladen fjernes. Ved anvendelse af ren
skærestrøm og hurtig arbejdsgang minimeres koagulationsnekroser i det fjernede væv.
Sværere koagulationsnekroser vanskeliggør histopatologisk vurdering.
Ved den primære vurdering skal følgende oplysninger foreligge efter den histologiske
undersøgelse af resektionsmateriale og "selected site biopsies" eller
cystektomipræparater:
Ad resektionsmateriale og "selected site biopsies"
Resektionsmateriale
1. Hvorvidt der foreligger en eksofytisk, papillifer tumor eller en solid tumor, evt.
en kombination.
2. Hvorvidt lamina propria og tunica muscularis er repræsenteret.
3. Klassifikation af tumor: Hvorvidt der foreligger
a) uroteltumor
b) uroteltumor med planocellulær eller glandulær metaplasi
c) inverteret papillom
d) planocellulært karcinom
e) adenokarcinom
f) andet.
4. Uroteltumors cellulære differentieringsgrad efter Bergkvist.
5. Hvorvidt der foreligger dysplasi eller carcinoma in situ i slimhinden.
6. Dybdevækst (invasion)
a) i papillifere grundstokke
b) i lamina propria; om muligt skelnes mellem superficiel og dyb lamina
propria-invasion
c) i tunica muscularis; om muligt skelnes mellem superficiel og dyb
muscularis-invasion
d) Invasion i perivesikalt fedtvæv.
7. Karinvasion: Lymfekar og/eller blodkar.
8. Ved evt. resektionsfladebiopsi anføres, om denne indeholder muskulatur eller ej, og om
der foreligger tumor.
9. Biopsi/resektat fra urethra vurderes med henblik på evt. urotelial dysplasi, carcinoma
in situ eller invasiv cancer, både opstået fra overflade og/eller
prostataudførselsgang.
"Selected site biopsies"
Hvorvidt disse indeholder dysplasi, carcinoma in situ eller tumor. Som regel er ledsagende
dysplasi/carcinoma in situ ikke synligt i cystoskopet. "Selected site biopsies"
repræsenterer seks procedurebestemte steder i blæren. Den diagnostiske sikkerhed for
hele blæreslimhinden ved denne procedure er ukendt. Noget tyder på, at den diagnostiske
sikkerhed for at påvise ledsagende dysplasi/carcinoma in situ øges, såfremt
"selected site biopsies" suppleres med/erstattes af 2 gange urincytologisk
undersøgelse 2-4 uger efter blæretumorresektion.
Ad cystektomipræparat
Detaljeret beskrivelse eller tegning/fotografi er nødvendig, for at man kan redegøre for
den topografiske fordeling af læsioner.
Vedrørende invasion
Tunica muscularis propria sender ofte grupper og strøg af glatmuskelbundter op i det
subepiteliale bindevæv (lamina propria). Disse grupper findes oftest i området omkring
ureterostierne. En egentlig lamina muscularis mucosae findes ikke i blæren. Disse
glatmuskelsnipper kan udgøre et diagnostisk problem, idet blæretumorer ofte findes i
nærheden af ureterostierne, og infiltration i det subepiteliale bindevæv (lamina propria
med indvækst i eller op ad disse muskelsnipper) svarer ikke til tumorindvækst i tunica
muscularis propria, men kan forveksles hermed.
Vedrørende ureteres
Dysplasi eller carcinoma in situ forekommer hos 10% af patienter med invasiv blæretumor.
Forandringerne ses hyppigst i distale del af ureteres. Frysemikroskopi kan derfor anvendes
med henblik på frie resektionsrande ved anastomosering.
Vedrørende urethra
Forekomst af dysplasi eller carcinoma in situ i den uretrale mucosabiopsi indicerer - hos
patienter der tilbydes cystektomi - at der samtidig bør foretages uretrektomi. Derimod er
den prædiktive værdi af transitiocellulær dysplasi i prostatas udførselsgange
utilstrækkeligt belyst og indicerer ikke i sig selv uretrektomi.
Peroperativt kan frysemikroskopi fra urethras resektionslinie anvendes. Tilstedeværelse
af transitiocellulært carcinoma in situ indicerer samtidig uretrektomi.
Udvalget finder i øjeblikket ikke belæg for at kræve nyere metoder (morfometri,
DNA-analyse, kromosomanalyse, onkogenanalyse mv.) anvendt i den patoanatomiske
klassifikation. Disse bør evalueres i særlige studier.
Cytologisk undersøgelse af urin og blæreskyllevand
Urincytologisk undersøgelse er kun anvendelig til diagnostik af uroteliale tumorer og
dysplasier med en differentieringsgrad II og derover. Ved grad 0-I er cytologisk
diagnostik usikker. Ved lavt differentierede tumorer, derimod, er den diagnostiske
sikkerhed 85-100%.
Der er almindelig enighed om, at skyllevæske giver bedre cytomorfologi end ladt urin.
Med hensyn til udvalgets rekommandation for anvendelse af cytodiagnostik ved primær
vurdering og kontrol af blæretumorpatienter henvises til de respektive afsnit i denne
betænkning. Rekommandationerne kan sammenfattes således:
Materialets art
Standardisering af prøvetagning har stor betydning for materialets egnethed til
cytodiagnostik. Det anbefales, at der træffes lokale aftaler med de samarbejdende
patologiafdelinger.
Det er vigtigt, at et patologisk institut får tilbudt et passende volumen af
cytodiagnostiske undersøgelser på urin og skyllevand for at kunne opretholde en præcis
og nøjagtig rutine. Omkring 1.200 undersøgelser på årsbasis synes at være passende.
Billeddiagnostik
Urografi
Alle patienter har som led i udredningen mhp. blæretumordiagnosen fået foretaget i.v.
urografi.
Ultralydskanning af øvre urinveje kan ikke erstatte urografi. Urografien har betydning
for belysning af morfologi, herunder især urotelets tilstand, funktion og afløbsforhold
i øvre urinveje. Urografiens betydning for T-klassifikation af en blæretumor er
begrænset. Ureterstase tyder ofte på invasiv tumor.
Transabdominal ultralyd
Kan anvendes til vurdering af overfladisk blærevæg og overfladiske, eksofytiske tumorer.
Med hensyn til vurdering af mere avancerede T-stadier er metoden for unøjagtig og
anbefales ikke. Hovedanvendelsesområdet er kontrol af patienter med Ta-tumorer i
forbindelse med urincytologisk undersøgelse.
Endoluminal ultralyd
Endovesikal (evt. - rektal ) ultralydskanning i forbindelse med cystoskopi har mistet sin
betydning for fastlæggelsen af T-kategori i takt med udvikling af CT og MR, som er rent
ikke-invasive metoder. Transuretral ultralydskanning angives at have en sensitivitet for
invasivitet af tumorer i stadium T1-T3a på 90% og en specificitet på 76%, dvs. at
T1-tumorer tillægges for højt stadium i 24% af tilfældene, og >T2-tumorer for lavt
stadium i 10%. Undersøgelsen anbefales ikke.
CT-skanning
Tillader detaljeret fremstilling af samtlige strukturer i det undersøgte område.
Rigeligt intraabdominalt fedt er en fordel i vurdering af tumorgennemvækst og
lymfeknudestatus. CT har den fordel ved vurdering af T-stadiet, at resten af abdomen, dvs.
lever, retroperitoneum samt glandelstatus i bækkenet, kan evalueres i samme arbejdsgang.
Ulempen er, at CT ikke kan adskille de forskellige lag i blærevæggen og dermed ikke
skelne imellem stadier fra T1 til T3a. Derimod er CT værdifuld til vurdering af tumorer
med gennemvækst og udvækst i omgivelserne. Det angives, at op til 17% af patienter med
T3b-T4-sygdom vurderes i for lavt stadium og 18% af patienter med T1-T3a i for højt
stadium.
MR-skanning
MR-skanning har en meget stor opløsningsevne i det lille bækken, og da endvidere
snitplanerne kan lægges vilkårligt, fremstiller MR i højere grad end CT overgang fra
blærebund til prostata og vagina. En ulempe er, at kontraststoffer til MR endnu ikke er
optimale, hvorfor resten af abdomen ikke undersøges samtidig i samme omfang som ved CT.
T1-vægtede sekvenser er bedst til påvisning af ekstravesikal tumorspredning, medens
T2-vægtede billeder er bedst til demonstrering af tumorindvækst i omgivende organer.
Sensitiviteten for påvisning af ekstravesikal tumorvækst angives til 92% med en
specificitet på 95%, altså 8% for lavt og 5% for højt stadium.
Udvalgets konklusion:
I praksis har det ikke den store konsekvens med sikkerhed at kunne adskille T-kategorier i
området T2-T3b. Det praktiske problem er som regel at kunne skelne imellem, hvorvidt en
blæretumorpatient er teknisk operabel eller ej, altså at adskille T2-4a-tumorer fra
T4b-tumorer (fikserede tumorer). Til dette formål er MR-skanning ultralyd og CT
overlegen, og udvalget anbefaler anvendelse af MR, hvor det er muligt, ellers CT til
hjælp i fastlæggelse af T-kategori når dette ikke skønnes muligt med cystoskopi,
bimanuel palpation og histologi alene: ved vanskeligt palpable tumorer dybt i forvæggen,
adipøse patienter etc.
N-KLASSIFIKATION
Ved invasive tumorer, hvor radikal behandling kan blive aktuel, anbefaler udvalget, at
der som hovedregel foretages undersøgelser med henblik på fastlæggelse af, om patienten
har N0- eller N+-sygdom.
Den regionale lymfedrænage fra urinblære og fra prostata involverer de samme sekundære
pelvine lymfeknuder.
Lymfeknudemetastasering er direkte korreleret til blærecancerpatientens T-kategori. Ved
pT1-tumor i blæren har ca. 10% af patienterne lymfeknudemetastaser på
diagnosetidspunktet. Ved pT2 og pT3-4a er de tilsvarende tal 20%, respektive 40%, medens
praktisk taget alle patienter med kategori pT4b har lymfeknudemetastaser.
Primært involveres lymfeknuder i det perivesikale fedt, sekundært spredes til
lymfeknuder i fossa obturatoria, langs a. hypogastrica og langs vasa iliacae externae.
Yderligere spredning sker til lymfeknuder langs vasa iliacae communis og op langs aorta.
Ved en evt. radikal cystektomi fjernes de perivesikale lymfeknuder. N-diagnostikken retter
sig derfor imod de øvrige, primært i obturatoria- og hypogastricaregionen.
Billediagnostik
Lymfografi er invasiv og unøjagtig og må betragtes som obsolet. Ultralyd, CT og MR har
hver deres fordele og ulemper. For alle tre gælder det, at detektionskriteriet er de
respektive lymfeknuders størrelse, hvorimod billederne ikke kan differentiere imellem
hyperplasi, inflammation eller metastatisk sygdom. Ultralyd har den fordel frem for CT og
MR, at der ved positivt fund i samme arbejdsgang kan foretages vejledt biopsi. I en sådan
situation er specificiteten høj, men sensitiviteten angives så lav som ca. 50%.
Tilsvarende lav sensitivitet har CT. MR har den fordel frem for CT, at kontrast ikke
anvendes. Erfaringerne er hidtil begrænsede. MR har en rapporteret sensitivitet på
50-100% med en specificitet på op imod 100%.
CT og højteknologisk MR er ligeværdige ved lymfeknudediagnostik i retroperitoneum.
Lymfeknudestatus
Såfremt billeddiagnostik inkl. mikroskopisk verifikation har påvist N+-sygdom, er der
ikke indikation for lymfadenektomi. I modsat fald anbefales det for de centre, der kun
ønsker at cystektomere N0-patienter, at gå videre med lymfadenektomi, såfremt
patientens blæretumor er af kategorien T2-4a.
Ved lymfadenektomi tilstræbes det at fjerne alle lymfeknuder i fossa obturatoria samt
langs vasa hypogastricae og iliacae ext.
Såfremt patientens blæretumor er lateraliseret, lymfadenektomeres kun på den relevante
side. Hvis blæretumor sidder i midtplanet, vælges en side som lymfadenektomeres ren, og
materialet sendes til frysemikroskopi. Ved negativt svar fortsættes på den modsatte
side. Filosofien bag denne procedure er, at lymfadenektomien på relevant side er gjort
færdig ved efterfølgende cystektomi, hvilket teknisk letter indgrebet betydeligt.
Lymfadenektomi kan foretages åbent ved retroperitoneal adgang eller laparoskopisk. Valget
imellem disse metoder må bero på lokal ekspertise.
M-KLASSIFIKATION
Fjernmetastasering ved blærecancersygdom sker hovedsagelig til fjerne lymfeknuder,
knogler, lever og lunger, men spredning til huden og penis kan også forekomme.
Hyppigheden af Fjernmetastasering kendes ikke og er langt vanskeligere at fastslå end
lymfeknudemetastasering. Det vides, at ca. 30% af de patienter, der cystektomeres for
blærecancer af kategori pT3, dør af fjernmetastaser inden to år. Disse patienter har
altså haft mikrometastaser på operationstidspunktet.
Det forhåndenværende diagnostiske armamentarium til metastasescreening er en kombination
af almindelig klinisk undersøgelse, blodbiokemi og billeddiagnostik, og det drejer sig
derfor om en temmelig grov screening. Der eksisterer ingen billeddiagnostiske, biokemiske
eller immunologiske metoder til at detektere mikrometastasering.
Mistanke om fjernmetastaser kan fremgå af omhyggelig anamnese og klinisk undersøgelse
samt forhøjet alkalisk fosfatase.
Der undersøges for lungemetastaser med rutinerøntgen af thorax, om nødvendigt suppleret
med CT.
Der undersøges for levermetastaser med ultralyd eller CT, hyppigt i samme arbejdsgang
hvori billeddiagnostik mhp. lymfeknudestatus foretages.
Positive billeddiagnostiske fund bør altid søges verificeret ved perkutan billedvejledt
bioptering.
Såfremt alkalisk fosfatase er forhøjet eller patienten har knoglesmerter, undersøges
for knoglemetastaser ved knoglescintigrafi, evt. suppleret med knoglerøntgen. Udvalget
anbefaler imidlertid, at undersøgelsen for knoglemetastasering sker på speciel mistanke
og ikke som rutine.
BEHANDLING OG KONTROL AF BLÆRETUMORPATIENTER
IKKE-INVASIVE BLÆRETUMORER
Ta-tumor
Primær behandling
Den primære undersøgelse og behandling af overfladiske benigne blæretumorer (Ta) vil
ofte foregå samtidigt og omfatter som hovedregel: Uretrocystoskopi, "selected
site" - biopsitagning, transuretral tumorresektion (TURB, TURV) og/eller
elkoagulation, resektionsfladebiopsi, bimanuel palpation og/eller gynækologisk
undersøgelse.
Ved små, stilkede tumorer, som kan fjernes fuldstændigt ved resektionen, og som af
operatøren skønnes at tilhøre kategorien Ta grad I-II, kan "selected site" -
biopsitagning og resektionsfladebiopsi undlades. Drejer det sig mod forventning om en
pT1-tumor eller grad III-tumor, bør "selected site" - biopsier tages ved den
efterfølgende kontrol.
Supplerende behandling (intrakavitær kemo- eller immunterapi) er som regel ikke indiceret
ved tumorer af kategori Ta.
Recidivbehandling
Som ved primær behandling.
Kontrol
Kontrolprocedurerne for patienter med blæretumor af kategori Ta har til formål så
tidligt som muligt at udskille de ca. 50% af patienterne, som vil få vedvarende
recidiver, og hermed de ca. 10% som vil progrediere i T-kategori og/eller cellulær
differentiering. Urografi er foretaget i forbindelse med den primære udredning af
patienten. Rutinemæssig kontrolurografi anbefales ikke. Se i øvrigt under T1-tumor.
Kontrolregimerne kan indrettes på forskellig vis afhængigt af lokale muligheder og under
hensyntagen til ressourceforbruget. Et kontrolskema som nedenstående kan anbefales:
Tis-tumor (carcinoma in situ per se)
Behandling af carcinoma in situ
Behandling af carcinoma in situ i blæren, såvel primær som sekundær, er BCG-skylning,
medmindre en evt. ledsagende tumor indicerer cystektomi. Intravesikal kemoterapi fx med
mitomycin kan også anvendes.
Der instilleres som regel en ampul BCG opløst i 50 ml isoton NaCl. Patienten forsøger at
holde væsken i blæren i om muligt 120 minutter. Behandlingen bør ikke iværksættes
før ca. tre uger efter tumorresektion eller biopsitagning. Der gives som regel en serie
på seks skylninger med en uges interval.
1-2 måneder senere foretages kontrolcystoskopi med "selected site biopsies" og
urincytologisk undersøgelse. Hvis der fortsat er carcinoma in situ eller positiv
urincytologi, kan der gives en anden serie med 3-6 skylninger med 1-2 ugers interval, idet
dog yngre, ikke responderende patienter bør tilbydes cystektomi. Hvis der ved
cystoskopien påvises invasivt voksende tumor, tilbydes patienten cystektomi.
1-2 måneder efter anden serie foretages igen cystoskopi, og påvises der carcinoma in
situ, tilbydes patienten cystektomi.
Hos patienter med komplet respons, vurderet som normale "selected site biopsies"
og normal urincytologisk undersøgelse, foretages kontrolcystoskopi fire måneder senere,
hvor man gentager urincytologisk undersøgelse og evt. biopsier. Hvis der fortsat er
komplet respons ved denne kontrol, tages der fremover kun biopsier ved positiv
urincytologi, der ikke kan forklares ved tilstedeværelse af en tumor i blære eller øvre
urinveje.
Muligvis kan vedligeholdelsesbehandling efter primært respons bedre resultatet af
BCG-behandling på længere sigt. Et vedligeholdelsesskema kunne være tre ugentlige
instillationer efter tre måneder og efter seks måneder og herefter en instillation hver
sjette måned i tre år.
Ved påvisning af carcinoma in situ i urethra prostatica foretager man transuretral
resektion af prostata, dels for at vurdere graden af prostataaffektion, dels for at åbne
for blærehalsen. Inden stillingtagen til BCG-behandling af carcinoma in situ i blæren
kræves således nøje kendskab til tilstedeværelsen af carcinoma in situ i urethra
prostatica og prostatas udførselsgange, og om der er stromal invasion i prostata. Hvis
der alene påvises carcinoma in situ, kan BCG-behandling tilbydes, medens stromal invasion
(T4a) indicerer cystektomi.
Der kan opstå komplikationer til instillationsbehandling med BCG, dels lokale, irritative
blæresymptomer, dels generelle komplikationer, bl.a. feber, influenzalignende symptomer,
BCG-pneumonitis, hepatitis og sepsis, som kan optræde flere måneder efter behandling.
Disse sidste alvorlige komplikationer behandles med antituberkuløse midler, evt.
kombineret med prednison.
INVASIVE BLÆRETUMORER
T1-tumor (bindevævsinvasiv tumor)
Primær behandling
Den primære undersøgelse og behandling er som anført for de overfladiske
Ta-blæretumorer. Ved klinisk skønnet T1-tumor (operatørens vurdering) tages altid
"selected site biopsier" og resektionsfladebiopsi, hvori der skal foreligge
blæremuskulatur, for at man med sikkerhed kan afgrænse T1-tumor fra T2-tumor.
Som hovedregel anses transuretral blæretumorresektion (TURB) af nydiagnosticerede
T1-tumorer at være sufficient primær behandling.
Hvis den primære undersøgelse og behandling viser T1-tumor med invasion i det
subepiteliale bindevæv (og ikke blot i den papillifere bindvævsgrundstok), multiple
T1-tumorer eller T1-tumor med invasion i blodkar, lymfespalterum eller nervegrene, bør
primær cystektomi overvejes. Påvist ledsagende dysplasi grad II eller carcinoma in situ
styrker yderligere denne indikation.
Ved ledsagende urotelatypi, hvor cystektomi ikke tilbydes som primær behandling, bør
intravesikal behandling med BCG eller evt. kemoterapeutikum overvejes.
Det er udvalgets opfattelse, at patienter med T1-tumorer af en sådan art, at radikal
cystektomi bør overvejes, skal evalueres på det uroonkologiske center, hvor også den
definitive behandling og efterfølgende kontrol foregår.
Recidivbehandling
Ved recidiv af T1-tumor in loco samt ved recidiv af ny T1-tumor og/eller ledsagende
carcinoma in situ efter intravesikal BCG eller kemoterapi bør patienten vurderes med
henblik på cystektomi.
Kontrol
Såfremt der ved primærbehandlingen er tvivl om resektionens radikalitet, dvs. mangel på
fri muskulatur i resektionsfladebiopsien, skal der foretages re-resektion efter 4-6 uger.
Ved T1-tumor, hvor primær cystektomi ikke skønnes indiceret, tilrådes kontrolcystoskopi
hver fjerde måned, anæstesiforberedt, kombineret med urincytologisk undersøgelse og
evt. nye "selected site biopsies".
Positiv urincytologi uden synligt tumorrecidiv og normal urografi vil altid indicere nye
multiple biopsier. Vedvarende positiv urincytologi ved negative biopsier prædikterer
senere forekomst af ledsagende carcinoma in situ eller evt. tumorrecidiv eller
urotelsygdom i øvre urinveje; i sådanne tilfælde samt ved recidiv af carcinoma in situ
bør kontrollen fortsatte hver fjerde måned.
Såfremt der ikke opstår synligt recidiv i blæren og ved negativ urincytologi, kan
patienten kontrolleres i lokal anæstesi med fleksibelt cystoskop hver sjette måned
indtil to års recidivfrihed. Herefter kontrol en gang årligt. Kan evt. afsluttes efter
fem års recidivfrihed.
Øvre urinveje: Ved den primære udredning af patienten er der foretaget i.v. urografi.
Ved blæretumor af kategori T1 (og Ta) anbefales ikke rutinemæssig kontrolurografi.
Urografi foretages på særlig indikation, fx recidiverende multiple blæretumorer,
hæmaturi uden synlig patologi i blæren, vedvarende positiv urincytologi ved normal
cystoskopi og negative "selected site biopsies" samt evt. forud for intravesikal
BCG eller kemoterapi for carcinoma in situ.
T2-T4b-tumor (muskelinvasive tumorer)
Holdningen til behandling af potentielt kurable muskelinvasive blæretumorer har skiftet gennem de sidst forløbne decennier. Den udvikling, vi herhjemme og i væsentlige dele af Vesteuropa har været vidne til, har således medført ‘ændring i behandlingsstrategien fra strålebehandling alene og strålebehandling efterfulgt af cystektomi til cystektomi alene, nu også eksperimenterende med cystektomi i forbindelse med adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi. Medens der ikke kan påvises forskelle i overlevelsen efter de tre behandlingsprincipper, forholder det sig anderledes mht. recidivmønsteret. Efter strålebehandling alene vil flertallet af de patienter, der dør af sygdommen, have såvel fjernmetastaser som lokalt recidiv. Efter cystektomi får kun få patienter recidiv in loco, men dør i helt overvejende grad af fjernmetastaser. Cystektomi er således den behandlingsform, der medfører bedst lokal tumorkontrol, og fremtidige behandlingsprincipper må koncentrere sig om at fjerne subkliniske fjernmetastaser, som antages at være dannet på et tidligt tidspunkt i sygdommens naturhistorie.
Primær behandling
Udvalget finder det afgørende at fremhæve, at vurdering af patienter med muskelinvasiv
blærecancer med henblik på kurativ behandling - herunder stillingtagen til begrebet
"cystektomiegnethed" - kun kan finde sted på det uroonkologiske center, hvor
også den definitive behandling og efterfølgende kontrol, herunder kvalitetsstyring,
foregår.
T2-T4aN0M0-patienter er potentielt kurable og bør tilbydes cystektomi, hvis de i øvrigt er cystektomiegnede (se nedenfor). De fleste centre ønsker således N-kategorien klarlagt ved lymfadenektomi, men enkelte ønsker at medtage Nx-patienter som cystektomiegnede. Patienter, der ikke findes egnede til eller ikke ønsker cystektomi, tilbydes strålebehandling.
T2-T4bN+M0, dvs. patienter med lokoregional avanceret sygdom, tilbydes ligeledes strålebehandling. Prognosen for T4b-sygdom har dog så dårlig en prognose, at disse patienter også kan tilbydes kemoterapi (se nedenfor: "sekundær behandling").
M+ samt patienter med recidiv efter strålebehandling eller cystektomi kan tilbydes pallierende strålebehandling. Disse patienter kan også tilbydes kemoterapi i protokolleret regi, men udvalget finder ikke rutinemæssig systemisk behandling indiceret. Ved inkomplet tumorsvind eller lokalrecidiv efter strålebehandling kan cystektomi ("salvage"-cystektomi) overvejes, såfremt patientens sygdom inden strålebehandling var kategoriseret som T2-T4a, N0, M0. Cystektomi til N+-patienter anbefales generelt ikke, men kan i visse tilfælde komme på tale som pallierende behandling.
Cystektomiegnethed
Selv om patienter er kategoriseret som N0 M0, er de ikke nødvendigvis cystektomiegnede.
Årsagen hertil kan være konkurrerende lidelser, specielt hjerte-lunge-sygdom, og den
operative risiko skal vurderes omhyggeligt præoperativt. Generelt tåler mænd over 70
år cystektomi dårligere end kvinder, og mænd over 72 år er almindeligvis
cystektomiuegnede.
Cystektomi
Ved invasiv blærecancer skal indgrebet foretages som radikal cystektomi. Det vil sige, at
blæren med peritoneum og perivesikalt fedtvæv fjernes tillige med lymfeknuderne langs
iliacakar, hypogastricakar og i fossa obturatoria. Som hovedregel vil lymfadenektomien
være gjort færdig på en af siderne i forvejen i forbindelse med den præoperative,
diagnostiske lymfeknudestatus.
Hos kvinder fjerner man genitalia interna en bloc med blæren for at sikre tilstrækkelig
radikalitet og oftest tillige urethra.
Hos mænd medtages prostata og vesiculae i præparatet – nervebevarende teknik kan
forsøges anvendt, såfremt radikaliteten ikke kompromitteres - og det anbefales at
udføre frysemikroskopi fra urethras resektionsrand.
Uretrektomi
Den præoperative vurdering skal så vidt muligt indeholde tilstrækkelig information til,
at man kan planlægge, om der skal foretages cystouretrektomi, også for at man kan
diskutere blæresubstitutionsoperation eller urostomi med patienten. Forekomst af dysplasi
eller carcinoma in situ i biopsien fra pars prostatica urethrae indicerer i reglen, at
urethra fjernes sammen med blæren. Det kan forekomme, at denne biopsi er negativ, men at
frysemikroskopi fra urethras resektionslinie er positiv, således at urethra må fjernes
alligevel. Derfor bør patienten altid være forberedt på, at indgrebet af forskellige
grunde alligevel kan ende med urostomi.
Uretrektomi bør som hovedregel udføres hos kvinder, i hvert fald såfremt der er
tumorvækst nær blærehalsen. Den største radikalitet opnår man ved at medtage en
strimmel af vaginas forvæg, hvorved hele urethra fjernes.
På mænd foretager man uretrektomien ved at fjerne hele corpus spongiosum urethrae gennem
incision i perineum.
Urinafledning
Patienterne bør forud for cystektomien informeres omhyggeligt om de mulige former for
urinafledning og være med til selv at vælge imellem blæresubstitution, kontinent
(reservoir) eller inkontinent (conduit = Brickerblære) urostomi. De to første metoder
bør i dag tilstræbes, men afgørelsen må træffes af patient og urolog i fællesskab,
og mange - især ‘ældre - lever lige så godt med Brickerblære som med reservoir
eller blæresubstitut.
Kurativ strålebehandling
Ved strålebehandling alene gives almindeligvis en stråledosis på 2 Gy/fraktion fem
gange om ugen til en totaldosis på 60 Gy, dvs. over seks uger. Det bestrålede område
omfatter blæren, det perivesikale væv og de regionære lymfeknuder i det lille bækken.
Strålebehandling af de regionære lymfeknuder gives pga. risikoen for tilstedeværelse af
mikrometastaser, men det kan diskuteres, hvorvidt dette område med potentiel mikroskopisk
sygdom skal bestråles til fuld dosis, eller om strålefeltet efter 40-46 Gy kan
indskrænkes til alene at omfatte blæren og det perivesikale væv. Der er således flere
data, som tyder på, at man ikke opnår en forbedret overlevelse ved at give fuld
strålebehandling til de regionære lymfeknuder sammenlignet med en dosis på 40-46 Gy, og
omvendt reduceres morbiditeten signifikant ved reduktion af strålefeltet efter fx 46 Gy.
Hvad angår behandlingsvarigheden, er der data, der tyder på, at behandlingsresultaterne
forringes, såfremt varigheden overskrider 5-6 uger. Der bør derfor ikke anvendes
planlagt "splitcourse"-behandling, og strålebehandling bør gennemføres uden
pauser. Behandlingsresultaterne kan muligvis forbedres ved, at der gives totaldosis på
mindre end seks uger, hvilket man kan gøre ved at give mere end fem ugentlige fraktioner.
Pga. bivirkninger bør der udvises tilbageholdenhed med at tilbyde intenderet kurativ
behandling til patienter over 75 år. Hvis patienterne ikke skønnes at kunne gennemføre
kurativ bestråling, kan der til patienter med symptomer gives pallierende
strålebehandling (se nedenfor).
Præoperativ strålebehandling efterfulgt af cystektomi
Ved præoperativ strålebehandling gives almindeligvis 40 Gy over fire uger med samme
fraktionering og feltstørrelse som ved intenderet kurativ strålebehandling givet alene
uden efterfølgende cystektomi. Det er aldrig i randomiserede undersøgelser vist, at
kombinationsbehandling medfører en bedre overlevelse sammenlignet med strålebehandling
alene eller med cystektomi alene, hvorfor kombinationsbehandling ikke anvendes mere.
Neoadjuverende/adjuverende kemoterapi i forbindelse med lokoregional behandling af
muskelinvasiv blærecancer
Mellem 30 og 60% af patienterne får metastaser uden for det lille bækken - uanset valg
af radikal lokal/regionær behandling. Hos hovedparten opstår metastaserne inden for 18
måneder efter påvisning af primær tumor. Det må antages, at der ofte er
mikrometastaser på det tidspunkt, hvor der diagnosticeres en muskelinvasiv blæretumor.
Det vil derfor ud fra et behandlingsmæssigt synspunkt kun være muligt at forbedre
prognosen væsentligt ved en supplerende effektiv systemisk behandling.
Neoadjuverende kemoterapi (dvs. inden cystektomi eller strålebehandling) har til
hovedformål at fjerne mikrometastaser og at medføre tumorsvind inden definitiv
behandling. En ulempe er usikkerhed mht. behandlingsrespons, samt at man hos de patienter,
der ikke responderer på kemoterapien, reelt udsætter den potentielt kurative
lokoregionale behandling.
Ved anvendelse af kombinationskemoterapi - som i de fleste tilfælde indeholder cisplatin
og methotrexat - er der opnået komplet remission hos 22-33% af patienterne. Vurdering af,
hvorvidt der er totalt tumorsvind i blæren, er imidlertid usikker, og der foreligger
ingen undersøgelser, der dokumenterer, at flere patienter ved neoadjuverende kemoterapi
kan bevare blæren, og - som det væsentligste - endnu ingen randomiserede undersøgelser
som viser, at neoadjuverende kemoterapi kan forbedre overlevelsen. Der har i en stor
europæisk undersøgelse ikke kunnet påvises nogen overlevelsesgevinst ved anvendelse af
cisplatin, methotrexat og vinblastin som neoadjuverende kemoterapi før strålebehandling
og/eller cystektomi. Et igangværende dansk projekt (DAVECA) undersøger, om overlevelsen
forbedres ved, at der gives neoadjuverende kemoterapi forud for intenderet kurativ
strålebehandling eller cystektomi.
De relativt høje responsrater har øget interessen for blærebevarende behandling,
specielt i form af strålebehandling til patienter i komplet remission efter
neoadjuverende kemoterapi.
Adjuverende kemoterapi (dvs. efter cystektomi eller strålebehandling) har den
fordel, at man kan nøjes med at behandle de patienter, som ved operation findes at have
ekstravesikal sygdom. Ulempen er, at behandlingsresponset ikke kan vurderes.
Der foreligger kun få undersøgelser af effekten af adjuverende kemoterapi. Der er to -
om end små - undersøgelser, som tyder på, at adjuverende kemoterapi med henholdsvis
cisplatin/adriamycin/cyclophosphamid og methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin
(M-VAC) efter radikal cystektomi kan forbedre overlevelsen sammenlignet med radikal
cystektomi alene. Begge undersøgelser kan kritiseres, og der kan ikke på nuværende
tidspunkt drages valide konklusioner, hvad angår effekten af adjuverende kemoterapi.
Man må således afvente resultaterne fra en række randomiserede undersøgelser til
belysning af effekten af neoadjuverende og adjuverende kemoterapi. Indtil da bør
kemoterapi i forbindelse med den primære lokale/regionære behandling af
muskelinvaderende blærecancer kun foregå i randomiserede undersøgelser, der inkluderer
en kontrolgruppe, som ikke får kemoterapi.
Sekundær behandling
Palliativ strålebehandling
Symptomlindrende strålebehandling mod tumor i det lille bækken kan gives på en eller
flere indikationer: Smerter, blødning, tyngdefornemmelse, indvækst i nerveplexus eller
naboorganer. Ved lymfødem kan fysiurgisk lymfedrænage forsøges. Behandlingen gives med
store enkeltfraktioner til en totaldosis på 20-30 Gy over 1-2 uger. Symptomlindring
observeres hos 50-75% af patienterne, mest udtalt for patienter med hæmaturi og smerter.
Palliativ strålebehandling gives også mod smertende knoglemetastaser, modulært
tværsnitssyndrom, CNS-metastaser og andre symptomgivende metastaser.
Behandlingen gives med store enkeltfraktioner til en totaldosis på 20-30 Gy over 1-2
uger.
Kemoterapi
De mest effektive enkeltstoffer er cisplatin og methotrexat, som begge medfører en
kortvarig responsrate på op mod 30-35% (sjældent komplet remission) og overlevelse på
8-12 måneder. Kombinationsbehandling med cisplatin og methotrexat øger responsraten.
M-VAC-regimet anses af mange for at være det mest effektive regime med responsrater på
op til 72% med en median overlevelse på op til 38 måneder. Imidlertid er denne
behandling klart mere toksisk end andre regimer, og M-VAC er ikke i randomiserede
undersøgelser vist at være mere effektiv end andre cisplatin-methotrexatkombinationer.
Kemoterapi til metastaserende blærecancer er fortsat af forsøgsmæssig karakter og bør
almindeligvis kun foregå inden for rammerne af protokollerede undersøgelser.
Kontrol
Kontrollen af patienter, der er behandlet med kurativt sigte for muskelinvasiv
blærecancer, har til formål på den ene side at diagnosticere recidiver og
komplikationer, som kan behandles radikalt, og på den anden side - hos patienter med
urinafledning eller blæresubstitut - at kontrollere nyrefunktion, afløbsforhold fra
øvre urinveje, øvre urinvejes uroteltilstand samt funktionen af "conduit",
reservoir eller blæresubstitut. Rutinemæssig screening for fjernmetastaser anbefales
ikke, da der ikke kan tilbydes kurativ behandling.
Det er udvalgets opfattelse, at den fortsatte kontrol af patienterne skal foregå på det
uroonkologiske center, hvor den præoperative vurdering og den definitive behandling har
fundet sted.
Kontrol efter cystektomi
Efterladt urethra
Patienter, som ikke i forbindelse med cystektomi har fået fjernet urethra, har risiko for
uretralt recidiv. Det drejer sig både om patienter med Brickerblære eller reservoir
(blindlukket urethra) og om patienter med blæresubstitut (fungerende urethra). Den
blindlukkede urethra kontrolleres bedst med skyllevandscytologisk undersøgelse en gang
årligt, evt. uretroskopi en gang årligt, hvilket også tilrådes patienter med
blæresubstitut. I tilfælde af blodigt udflåd fra urethra eller hæmaturi skal der altid
foretages uretroskopi. Recidivbehandlingen er uretrektomi, hvis recidivet er operabelt,
ellers strålebehandling.
Øvre urinvejes uroteltilstand
Især patienter, som har haft multiple papillomatøse tumorer i blæren, har risiko for
recidiv i øvre urinveje. Symptomet er hæmaturi. Det anbefales at foretage urincytologisk
undersøgelse en gang årligt, ved positiv cytologi og/eller hæmaturi også urografi. Se
i øvrigt nedenfor under "vurdering af urinafledningen".
Ved ensidigt recidiv i øvre urinveje foretages om muligt nefroureterektomi; ved
bilateralt recidiv kan bilateral nefroureterektomi med efterfølgende hæmodialyse
overvejes, såfremt patienten ikke har fjernmetastaser.
Vurdering af urinafledningen
Det drejer sig om at vurdere afløbsforholdene fra nyrer til en blæresubstitut, kontinent
reservoir eller "conduit". Der anbefales renografi tre måneder postoperativt,
evt. også urografi, og derefter en gang årligt. Evt. kan man alternere mellem urografi
og renografi. Herved opdages også konkrementdannelser i øvre og nedre urinveje.
Afløbet fra øvre urinveje bør være lige så godt som inden cystektomien. Ved
forværring må det afgøres, om afløbshindringen er organisk (ureteranastomosestenoser)
eller funktionel (dysfunktion af blæresubstitut, kontinent reservoir eller
"conduit"), og om operativ korrektion er indiceret.
Vurdering af blæresubstitut og kontinent reservoir
Disse konstruktioner vil som hovedregel være tildannet af detubulariseret tarm og er i
princippet lavtrykssystemer. Kontrollen har til formål at belyse trykforhold, evt.
forekomst af refluks til øvre urinveje, tømningsforhold samt mulig konkrementdannelse
på metalclips.
Forværrede afløbsforhold fra øvre urinveje tyder ofte på dysfunktion eller dårlig
tømning. Det samme gælder inkontinens, kateteriseringsbesvær eller
stranguri/overløbsinkontinens. Kontrollen omfatter residualurinmåling og
"cystometri", hvorved både kapacitet, trykforhold og tømningsforhold belyses.
Dette bør gøres ca. tre måneder postoperativt og derefter regelmæssigt i henhold til
individuelle patientbehov.
Urinafledning til huden
Hudproblemer i forbindelse med kontinent eller inkontinent urostomi løses af de
urologiske specialafdelinger og uroterapeuter. Stomal dysfunktion hos
Brickerblærepatienter med stenose i hud-fascie-niveau kan true øvre urinveje og
disponerer til symptomatiske urinvejsinfektioner. Brickerblæreskrumpning forekommer især
hos bestrålede patienter.
Urinvejsinfektion
Bakteriuri er et hyppigt fund hos alle cystektomerede patienter. Antibiotisk behandling er
aktuel ved symptomatisk/febril urinvejsinfektion samt ved kronisk infektion med
ureasedannende bakterier. I visse tilfælde kan lavdosis-langtidsbehandling tilrådes. I
svære tilfælde må det undersøges, om der kan påvises og behandles en årsag i øvre
eller nedre urinveje.
Metabolisk acidose
Anvendelse af tarm til rekonstruktion af urinvejene indebærer resorption af brintion og
risiko for udvikling af en kronisk hyperkloræmisk acidose. Langsomt udviklende
almensymptomer, vægttab, træthed, dårlig appetit, tørst, polypnø, stigende
S-kreatinin og elektrolytderangement indikerer dette. Det tilrådes at kontrollere
S-standardbikarbonat tre måneder postoperativt samt mindst en gang årligt eller efter
behov. Behandlingen er væskeelektrolytterapi samt korrektion af acidosen med
bikarbonattabletter.
Vitamin B12-malabsorption
Vitamin B12-mangel udvikles i løbet af måneder til år hos en stor del af de patienter,
hos hvem ileum er anvendt til konstruktion af urinreservoir. Ventrikelresektion forøger
risikoen for vitamin B12-malabsorption. P-cobalamin eller måske bedre P-metylmalonat bør
derfor følges regelmæssigt og substitution indsættes, før der optræder manifeste
symptomer, da disse ikke altid regredierer efter behandling.
Kontrol efter strålebehandling
Kontrol efter intenderet kurativ strålebehandling
Det ovenfor anførte vedr. øvre urinvejes uroteltilstand mv. gælder generelt ved
recidivfrihed. Man bør udføre cystoskopi ca. fire måneder efter strålebehandlingens
afslutning for at vurdere behandlingseffekten. Ved resttumor/inkomplet tumorsvind tages
der stilling til, om cystektomi ("salvage"-cystektomi) kan tilbydes (se
ovenfor). Hvis ikke er der som regel ikke indikation for rutinemæssig kontrol, men
hæmostaserende TURB gøres efter behov. Patienter med komplet tumorsvind følges
cystoskopisk fx med seksmånedersintervaller, som gradvis øges.
Der er ikke indikation for rutinemæssig kontrol efter palliativ strålebehandling.
REGISTRERING OG DIAGNOSEKODNING AF BLÆRETUMORER
Ved registreringen af blæretumorer er forekomsten af invasion uden hensyntagen til
tumors differentieringsgrad grundlaget for malignitetskriteriet. Alle ikke-invasive
blæretumorer (Ta) registreres derfor som benigne, og alle bindevævsinvasive
blæretumorer (T1) såvel som muskelinvasive blæretumorer (T2-4b) registreres som
maligne. Tumorer registreres altid efter det værste stadium i forløbet.
Ved diagnosekodning benyttes en af diagnoserne D09.9 carcinoma in situ vesicae urinariae,
D30.3 neoplasma benignum vesicae urinariae eller C67.9 neoplasma malignum vesicae
urinariae som aktionsdiagnose.
Diagnosenumrene C67.0-C67.8 med reference til lokalisationen af den maligne blæretumor
benyttes ikke.
Kodning ved primære fund
Tabel 2. ICD-10 koden.
| Neoplasma malignum vesicae urinariae (malign) | (A)DC67.9 |
| Neoplasma benignum vesicae urinariae (benign) | (A)DD30.3 |
| Carcinoma in situ vesicae urinariae (CIS) | (A)DD09.0 |
| Malign tumor + CIS (sekundært CIS) | (A)DC67.9 (B)DD09.0 |
| CIS + benign tumor (sekundært CIS) | (A)DD09.0 (B)DD30.3 |
Behandlingsmønsteret har i det seneste decennium ændret sig hen imod en mere aggressiv kirurgisk holdning med ønske om at kunne tilbyde flere patienter radikal cystektomi. Med det sigte at forbedre prognosen for blæretumorpatienter er det udvalgets opfattelse, at samtlige blæretumorpatienter skal behandles af urologer. Det er endvidere udvalgets opfattelse, at alle patienter, hos hvem radikal behandling kan komme på tale (visse T1- samt T2-4a-tumores), umiddelbart skal henvises til det uroonkologiske center, hvor også den definitive behandling og den efterfølgende kontrol foregår. Ved et uroonkologisk center forstår udvalget en grenspecialiseret urologisk afdeling med lands-/landsdelsfunktion og et formaliseret samarbejde med et patologisk institut og en onkologisk afdeling.
ÆNDRINGER I FORHOLD TIL 1982-BETÆNKNINGEN
I de forløbne 14 år, siden "Urinblæretumorer, betænkning fra Dansk Urologisk
Selskabs blærecancerudvalg af 1978" blev aftrykt i Ugeskrift for Læger, har den
faglige udvikling medført ændret holdning og nye muligheder i den daglige håndtering af
patienter med urinblæretumorer.
Da 1982-betænkningen stedse har været danske urologers referenceprogram, resumeres
nedenfor de væsentligste ændringer i den reviderede 1996-betænkning.
Til prognostiske faktorer henregnes ud over TNM-kategori, differentieringsgrad og
sygdommens udbredelse i urotelet (ledsagende dysplasi eller carcinoma in situ) nu også
molekylærbiologiske ændringer.
Udvalget har besluttet at følge UICC's TNM-klassifikationsregler, 4. udg., 2. revision,
fra 1992. Generelt er systemet forenklet sammenlignet med tidligere. Vedr. T-kategorier er
palpationskriteriet bortfaldet, og invasionskriteriet er eneafgørende. Vedr. N-kategori
er lateralitetskriteriet bortfaldet, og antal samt størrelse af lymfeknudemetastaser i
det lille bækken er eneafgørende.
Også proceduren vedr. cystoskopi og biopsi er betydeligt forenklet:
Tumor reseceres om muligt i bund, der tages resektionsbiopsi fra resektionsfladen samt
"selected site biopsies". Peroperativt ved cystektomi kan frysemikroskopi fra
ureteres og urethras resektionslinie anvendes.
Et nyt afsnit beskriver, hvorledes moderne billeddiagnostik (CT, MR, ultralyd) kan
anvendes ved fastlæggelse af TNM-kategorier. Desuden omtales operativ fastlæggelse af
lymfeknudestatus.
Holdningen til behandling af invasive blæretumorer er ændret hen imod en tidligere
indsættende radikal kirurgisk behandling. Nogle T1-tumorer tilrådes behandlet med
cystektomi, enten primært eller ved recidiv efter primær TURB. Alle patienter med
muskelinvasive, teknisk operable, metastasefri tumorer skal vurderes med henblik på
radikal cystektomi. Cystektomi-uegnede patienter tilbydes strålebehandling.
Strålebehandlingens plads ved primær kurativ behandling er mindre fremtrædende end
tidligere. BCG-skylning omtales ved behandling af primært eller ledsagende carcinoma in
situ.
Nye operative teknikker (blæresubstitution, kontinent stomi), som har til formål at
forbedre livskvalitet efter cystektomi, beskrives.
Desuden omtales rationalet for mulig fremtidig neoadjuverende kemoterapi som led i radikal
behandling.
Særlige afsnit beskriver kontrolregier for patienter behandlet for blæretumorer af
forskellige kategorier. Detaljeret beskrives anbefalet kontrol af øvre urinveje, funktion
og dysfunktion af reservoirer, "conduits" og blæresubstitutter, efterladt
urethra samt blodbiokemi.
I et nyt afsnit beskrives, hvorledes Blærecancerudvalget anbefaler diagnosekodning.
Endelig angives udvalgets rekommandationer vedr. henvisning og visitation, idet alle
patienter, for hvem radikal behandling kan komme på tale, umiddelbart skal henvises til
et uroonkologisk center.